L'origine de l'Hôtel-Dieu demeure incertaine. En dépit d'une légende tenace qui tend à en attribuer la fondation à l'évêque saint Landry au VIIe siècle, la plus ancienne mention remonte à 829 (cf. cote 45FOSS/B/1 : liasse relative à l'historique de l'Hôtel-Dieu).

Jusqu'au début du XVIe siècle, l'Hôtel-Dieu est placé sous l'égide du clergé, en particulier des chanoines de Notre-Dame. Un arrêt du Parlement de Paris du 2 mai 1505 en confie l'administration à un comité composé de huit commissaires laïques mandatés pour la gestion financière de la structure. Au début du XVIIe siècle, l'hôpital bénéficie de quelques agrandissements sous la conduite des architectes Claude Vellefaux et Christophe Camard. Il accueille en 1718 près de 2 500 malades, pris en charge par des ecclésiastiques et des religieuses et visités par des chirurgiens. Depuis le règne de Louis XIV, le Bureau des administrateurs, composé de notables de la bourgeoisie, est placé sous l'autorité morale de l'archevêque de Paris, des premiers présidents et procureurs des cours souveraines et des premiers magistrats de la cité.

Au cours du XVIIIe siècle l'Hôtel-Dieu est ravagé par de nombreux incendies : en 1718, en août 1737 puis de nouveau en 1742. Mais surtout, il est la proie des flammes pendant près de onze jours consécutifs en décembre 1772. À la suite de ce dernier sinistre ayant entraîné la destruction de la quasi-totalité des bâtiments situés sur l'île de la Cité, les administrateurs envisagent de fermer l'Hôtel-Dieu et de le reconstruire sur un autre site. Finalement, le projet est abandonné, les administrateurs se bornent à l'exécution de travaux de restauration et de reconstruction sur les anciennes fondations. Il faut attendre le XIXe siècle pour la reconstruction complète.

Pendant la Révolution, l'hôpital est rebaptisé Grand Hospice d'Humanité ou encore Maison de l'Humanité. En 1801, il est intégré dans l'ensemble des établissements charitables et hospitaliers placés sous la tutelle du Conseil général des hospices.

Au fil des siècles, l'Hôtel-Dieu s'est très fortement étendu : outre ses bâtiments le long de la Seine, sur le parvis de Notre-Dame, il s'est implanté sur le Petit-Pont ou Pont-au-Double enjambant le petit bras de la Seine, puis le long de la rue de la Bûcherie. Il dispose par ailleurs d'un domaine foncier considérable, bâti et non bâti, dans et hors Paris (voir l'inventaire des titres de propriété, 995W/1 - 995W/14). Il dispose enfin d'annexes pour accueillir certains malades :

- l'hôpital Saint-Louis, construit hors les murs au début du XVIIe siècle (1604) a pour vocation d'accueillir les "pestiférés", scorbutiques et malades contagieux de toutes espèces que lui adresse la maison mère. D'abord ouvert de manière intermittente, en fonction des besoins, il devient un hôpital permanent à compter du 1er mars 1773, mais conserve jusqu'à l'époque révolutionnaire son lien administratif avec l'Hôtel-Dieu, qui l'approvisionne en vivres. Il est temporairement rebaptisé hospice du Nord pendant la Révolution ;

- l'hôpital de la Santé ou Sainte-Anne : installé sur le chemin de Gentilly vers 1607-1608, il devient un sanitat (maison de santé) pour les femmes et filles contagieuses, puis est utilisé comme annexe pour les convalescents de l'Hôtel-Dieu, qui le transforme en ferme ; une partie des terres est cultivée, la propriété admet également les bestiaux destinés à la boucherie et les bâtiments servent d'entrepôt pour les blés et de hangar pour peaux de moutons. Les pavillons inachevés prévus pour l'accueil des malades sont aménagés en maison de repos pour religieuses. En 1767, l'hôpital Saint-Anne est brièvement contraint d'accueillir des scorbutiques et des "gens de force de Bicêtre", c'est-à-dire des aliénés et prisonniers de l'Hôpital général, et ce malgré les protestations de l'Hôtel-Dieu : arrivés le 28 avril 1767, les malheureux sont ramenés à Bicêtre dès le 11 juillet suivant et le 28 août 1767, l'Hôtel-Dieu gagne son procès contre l'Hôpital général, Sainte-Anne redevient une ferme lucrative ;

- l'hôpital des Incurables : élevé de 1634 à 1639 à Paris, il est destiné au soin des infirmes ou des malades atteints d'affections chroniques et générales incurables.

Les vestiges de l'ancien Hôtel-Dieu ont été détruits en 1877, alors qu'était inauguré le nouvel Hôtel-Dieu, de l'autre côté du parvis de Notre-Dame, là où il se trouve encore aujourd'hui.