L'érection d'Avignon en légation pontificale permanente trouve ses origines au début du XVe siècle, avec la fin de la résidence des papes à Avignon. Après la fuite de Benoît XIII en 1403 et la défaite de ses derniers partisans enfermés dans le palais apostolique, Alexandre V députa à Avignon en 1409 le cardinal Pierre de Thury comme vicaire général au spirituel et au temporel pour rétablir son autorité et administrer les possessions du Saint-Siège au delà des Alpes. Au prélat, décédé peu après son arrivée, succéda le camérier de l'Église romaine François de Conzié, avec des pouvoirs de gouverneur. Il fallut attendre cependant 1433, avec la nomination du cardinal Pierre de Foix par le pape Eugène IV, pour voir véritablement l'institution de la légation d'Avignon, par bulles apostoliques du 24 novembre de cette année, attribuant au cardinal les plus amples facultés tant au spirituel qu'au temporel, et pour voir s'affermir durablement l'autorité du Siège de Rome. Le nouveau légat disposa des attributions d'un gouverneur au temporel à Avignon et dans le Comtat Venaissin - deux États maintenus séparés - en même temps qu'il recevait des facultés d'ordre spirituel sur la plupart des provinces ecclésiastiques, de la Garonne aux Alpes.

Par la suite, la légation d'Avignon échut entre les mains de prélats - toujours des cardinaux - bien placés à Rome ou auprès du roi de France : Charles de Bourbon, cardinal-archevêque de Lyon (1472-1476), Giuliano della Rovere, neveu de Sixte IV et lui-même futur pape sous le nom de Jules II (légat d'Avignon de 1476 à 1503), Georges d'Amboise (1503-1511), François de Clermont-Lodève, doyen du Sacré Collège (1514-1541), un des rares à avoir résidé à Avignon. C'est sous la légation du cardinal Alessandro Farnese (1541-1565) et surtout sous le colégat Georges d'Armagnac (1565-1585) que l'institution de la légation se structura, d'abord avec l'établissement d'un vice-légat permanent représentant le légat lorsque celui-ci est absent et retenu à Rome, ensuite avec la création de nouvelles juridictions comme le tribunal de la Rote d'Avignon et la réorganisation de la daterie pour les matières bénéficiales, dispositions dues au cardinal d'Armagnac qui au même moment dut assurer la défense des États pontificaux contre les assauts des Réformés et sut rétablir la paix dans les possessions de l'Église dès 1578. Après lui, la légation d'Avignon revint systématiquement à des cardinaux italiens, et à partir du légat Aldobrandini, au neveu du pape régnant, également tout au long du XVIIe siècle surintendant de l'État ecclésiastique, soit le plus proche collaborateur du souverain pontife. La légation d'Avignon, comme celles de Bologne et de Romagne, comptait parmi les charges les plus prestigieuses des États de l'Église, mais au cours de la seconde moitié du XVIIe siècle, la fonction apparut bien trop liée au népotisme et au cumul des bénéfices dont abusèrent leurs titulaires.

Voulant mettre définitivement fin au népotisme institutionnel, Innocent XII supprima en même temps la charge de légat d'Avignon par un rescrit du 7 février 1693 ; à sa place, il institua la congrégation d'Avignon dont le préfet n'était rien d'autre que le cardinal secrétaire d'État, pour connaître de toutes les affaires d'Avignon et du Comtat. Sur le plan local, l'administration de la légation continua d'être assurée par des vice-légats, choisis généralement parmi les référendaires des deux signatures au sein de la Curie romaine et les gouverneurs des provinces ; à la fois administrateurs et diplomates, ces gouverneurs, de passage à Avignon pour quelques années, tous italiens, poursuivirent ensuite leur carrière dans les congrégations romaines et pour plusieurs d'entre eux comme nonce auprès du roi de France, dont Giulio Mazzarino. Si la 3e occupation française d'Avignon, de 1768 à 1774 - la plus longue des trois - bouleversa quelque peu les institutions pontificales au delà de la simple suspension des activités de la daterie, le retour au pape en 1774 s'accompagna néanmoins du rétablissement de la légation et de ses modes traditionnels de fonctionnement. Les deux derniers vice-légats d'Avignon ne purent cependant pas répondre aux demandes de profondes réformes institutionnelles qui se firent jour ; lors des émeutes de juin 1790, le vice-légat Filippo Casoni fut expulsé d'Avignon par les insurgés avignonnais ; réfugié à Carpentras, il regagna précipitamment Rome dans les derniers jours de l'année tandis que les États pontificaux d'Avignon et du Comtat tombaient dans la guerre civile. Par son décret du 14 septembre 1791, l'Assemblée nationale proclama unilatéralement leur réunion à la France. Le pape fut contraint d'y renoncer lors de la signature du traité de Tolentino, avec Bonaparte, le 19 février 1797.

Localisation: Le fonds d'archives de la légation d'Avignon se trouve réparti pour l'essentiel entre l'Archivio Segreto Vaticano (ASV) qui conserve les registres de correspondance et les papiers des vice-légats, et les archives départementales de Vaucluse pour ce qui a pu être préservé des archives restées au palais apostolique d'Avignon, après les destructions révolutionnaires ; quelques documents se retrouvent également à la bibliothèque municipale d'Avignon.